A meglehetősen széleskörű kutatások ellenére a krónikus fáradtság-szindróma kiváltó oka egyelőre ismeretlen. Megoszlanak a vélemények arról, hogy a betegséget egy vagy több tényező okozza-e, illetve hogy testi vagy pszichés tényezők felelősek-e.

Korábbi kutatások alapján Epstein-Barr-, rózsahimlő-, herpesz-, illetve HIV-vírus okozta fertőzést gyanítottak a betegség hátterében. Mai kutatások ugyanakkor megkérdőjelezik a vírusfertőzések lehetőségét, bár néhány esetben a vírusok meggyorsíthatják a tünetek megjelenését.

Néhány vizsgálat szerint az immunrendszer rendellenessége lehet az esetleges kiváltó ok. Más lehetséges kiváltó ok például az allergia (a krónikus fáradtság-szindrómában szenvedők kb. 65%-ában fordult elő korábban allergia), hormonális rendellenességek, alacsony vérnyomás, csökkent agyi vérátáramlás, és az étrendben egyes tápanyagok hiánya.

A krónikus fáradtság-szindróma családi halmozódást mutat, ez a tény támasztja alá a fertőzéses eredet lehetőségét. Ugyanakkor nem zárható ki, hogy ugyanannak a családnak a tagjai hasonlóan reagálnak fizikai, illetve pszichoszociális stresszekre.

Néhány kutató szerint a betegség utáni elhúzódó ágynyugalom is szerepet játszhat a krónikus fáradtság-szindróma kialakulásában.